新制药合成方法

实习生乱加世纪，发现了反应，要得诺贝尔奖了！事情是这样的，前段时间，国科大行高院张夏恒团队在 nature 上发表了一篇论文。在这份论文里提到一种新的制药合成方法， 绕开了传统制药过程中容易发生爆炸的重氮化合成路径，还能大幅降低制药成本。本来差评君刷到的时候还没太当回事，但不久之后我发现网上的讨论把这事是越传越邪乎了。 有人说，这个反应直接改写了百年教科书，之前一百多年里，全世界的有机化学毛衣都穿反了。还有人说，这种新方法可以在现在的基础上，把药的价格打下来一半，拿个诺奖都是轻轻松松。 甚至有传言说，这个成果是实习生违规操作，把硝酸、硫酸一通乱加，本来应该直接爆炸的结果意外得到了成功的结果，简直是原汁原味的炸药奖精神，诺贝尔本人来了都得敬酒。那么，这篇论文真的是诺奖级的成果吗？发现它的过程又真的是像大家说的一样，大力出奇迹吗？ 大家好，我是昌明君。今天我们来聊一聊，传说中的诺奖级反应到底是个啥？这篇论文的主要成果是发现了一种绕开重氮化反应转化方向暗的新流程。 所谓方向按，指的是氨基和方向环直接相连的化合物。其中最经典的方向按是一个本环和一个氨基组成的本按， 它结构简单，也便宜易得，因此也是制药工业中最常用的原料。当然，单靠本环自己肯定不能当钥匙，只有组装上各种各样的官能团，也就是插在环上的那些树枝，才能成为某种药物。所以在开发或者合成药物的过程中，我们经常需要把本按的氨基换成其他集团， 但要把安基取下来可没那么容易。安基和本环之间的碳氮件很紧，非常难拆。其中很重要的一个原因是，安基属于经典的推电子集团，顾名思义，就是会把电子云往本环的方向推，彼此对应的本环也有个力再把安基往回拽。 就像拼乐高的时候，使劲把积木往下压，压的越紧，拆开就越难。在传统工艺流程中，解决这个问题的是一种一百多年前发明的古法，先虫蛋化再还原。这种方法的第一步是往方向按里加盐和亚硝酸钠，生成一种叫做虫蛋盐的中间体。 虫蛋的性质非常特殊，它的蛋元素连接的本环又处在一个非常不稳定的状态，随时可能断线放出氮气。一旦往虫蛋眼里加入金属卤化物，比如绿化铜，就能把蛋原子一把耗下来，替换上我们想要的元素。换句话说，虫蛋化反应就像是一个万能中转站， 把本案放进去，就几乎可以变成任何想要的东西，锈绿蠹、抢击，甚至是蠹本身都能装上去。不过众所周知，强大的魔法往往伴随着风险。虫蛋化的合成路径虽然简单经典，但在工业生产中却是一个非常娇贵的反应。 其中最让人忌惮的是虫蛋炎的暴脾气。在干燥状态下，虫蛋炎的化学性质极不稳定，哪怕是轻微的震动、摩擦都有可能引起爆炸。 可能有差友会问，那我把它配成溶液不就行了吗？很遗憾，溶液状态的虫蛋炎也一样难伺候。除了易燃易爆之外，虫蛋炎还有另一个让人头疼的性质，在室温下会自行分解。因此，为了保证虫蛋炎在反应中不变质，反应的温度必须保持足够低。但与此同时，虫蛋炎的熔点又普遍很低， 一旦温度低过熔点，溶液里的重氮盐就会析出，变成易爆炸的固体，粘在容器的内壁上。总结下就是，温度太低便炸药，温度太高便废料，简直是一根筋两头堵。 为了应对这种麻烦，在工业生产中必须用一套非常复杂的装置精确控制温度和给料速度，如果哪一步出了差错，就可能发生冲料事故，也就是俗称的冲料事故，也就是俗称的铺锅，严重的甚至会引发爆炸。这种听起来都危险的生产环节，显然也对应着非常强烈的监管。 在我国应急管理部编制的危险化学品分类信息表里，随处可见虫代言的声音。各级应急管理单位对企业的例行安全生产巡查中，虫代化也几乎是必查的重点对象。 对工厂来说，每多一条虫代化工序，就多一份安全风险和成本压力，在大规模的工业生产里，可以说是既贵又麻烦，还绕不开的一个步骤。所以，从一百多年前虫代化的合成路径被发现以来，科学家们就一直琢磨着怎么改造这个反应。 而张夏恒导师团队的这篇论文最重要的成果就是找到了一个比虫代言更安全、更好用的万能中转站。 按照论文里的说法，他们最开始的想法其实是给安基装上两个强吸电子集团虚弱方向暗中的探弹键。可能听起来有点云里雾里，但解释起来其实并不复杂。 我们前面提到过，氨基很难取下来，是因为蛋原子在被本方往回拽，而张老师团队的思路就是在蛋的另一边装上两个机团，像拔河一样往反方向拽，两个对一个由死，在我这样拉了一底硝，再加入别的反应物，也许就能直接把氨基拽下来了。 实验团队最先尝试的是氰基和黄氰基，但在试了好几种基团后，实验都无一例外的失败了，于是开始把注意力转移到了氰基上。 而这思路一转，神奇的事情发生了。准确的说，这一次实验还是失败了。但从结果上来讲，他们找到了一种甚至比设想更好的办法。按照实验团队最初的设想，加入硝酸后，本来应该替换掉氨基上的一个氢原子，变成硝基，然后再进行下一步反应，取代掉另一个氢原子， 最后被虚弱的氨基整个被绿原子替换，变成芳香卤化物。但在实验第一步加入硝酸后，团队成员发现在预想的结果之外，还得到了一种叫做氮硝基氮的副产物。更神奇的是，在按照原定的实验步骤，在第二步加入黄藜绿后，经过一系列反应，最终还是得到了芳香卤化物。 虽然过程跟想象中完全不一样，但结果居然是对的，并且相比于暴脾气的虫蛋炎这种新的中间体要稳定的多。虽然合成的最终步骤会释放酵气，处理起来也是个麻烦，但总归是比动不动就要爆炸要省心多了。 后续实验中，张老师团队又发现，除了卤族元素，这种思路还能用来构建许多不同的结构，是一个跟虫蛋液一样的万能插头。那么这真的跟网上疯传的一样，是学生出身牛肚不怕炸搞出来的乌龙进球吗？ 不得不承认的是，这次发现确实有一定的运气成分，比如消化本案这一步。硝酸本身是强氧化剂，如果直接把硝酸加到本案里，不仅硝基上不去，还容易把氨基毁掉。所以在消化之前要加入保护集团，把氨基变成险案。 在这篇论文的补充材料里，确实有保护集团的描述。当然，从结果来看，这一步显然是不知道在哪出了差错，氨基没能被完全保护成了硝基案。在这点上，研究人员其实倒也没怎么避讳， 在论文里就原原本本的说明了他们因为意外才得到了关键中间体硝基案。但值得注意的是，实验中意外得到的硝基案其实仅仅占生成物的百分之几。 能够被检测出来并做到这么细致的分析，这种运气其实也很难用爽文的逻辑一笔带过。而且实验流程中根本没有加过硫酸，硝酸浓度也远远达不到爆炸的标准。所谓因为做了老师都不敢做的爽文逻辑，更是从根本上就是无稽之谈。 那么，用这种新的合成路径，真的能像传言一样，让药的价格降一半吗？嗯，从原理上来说，新的合成路径的中间产物硝基氨比虫氮盐确实要稳定太多了。虽然生成物从氮气变成了酵气，有额外的副产物需要处理，但只要产率能达到差不多的水平，确实能把制药成本再砍很大一截。 当然，对于药的价格来说，制药的成本其实只是一个很小的组成部分，成本的大头还是在营销和专利上。要说把用到虫蛋化的药药价砍一半，在未来的某一天变成白菜价，恐怕还很难做到。不过，这种工艺确实显而易见的，能在效率不变的前提下，把制药变得更安全了。 在以往，对于化工和制药企业来说，虫蛋化始终是一把悬在头顶的达摩克里斯之剑。一九九八年十月七号，一家德国化工厂里，两公斤虫蛋盐结晶掉到地上，当场爆炸，造成了一人死亡，六人受伤。 二零一七年十一月二十七号，江苏一家化粪公司的虫卵化工序也由于操作不当，没有把蒸汽阀门关好，引发爆炸，当场造成八人死亡，五人受伤。如果能换成中间产物更温和的消化路线，就能很大概率避免中事故发生。另一方面，虫卵化反应引起的污染问题也是困扰药厂的心头之患。 实际上，这篇论文的起点正好就是一家公司在项目中需要用虫卵化生产，但重金属同污染处理的成本大大超过了原料成本。 而把重氮化换成消化，不用为了防止它爆炸搞那么复杂的生产流程，不用设计那么繁琐的安全领域，也不用再处理催化剂产生的重金属废水了。 而且，除了论文之外，张老师的研究团队也已经为规模化的工业生产做了准备，在二零二三年底前后就申请了多项专利，并且跟企业合作，把实验室烧杯里的科技成果扩展到了公斤级生产，并且取得了相当高的产率。 虽然这也只能算得上刚走入实验室，后面还有经历工厂试产的小事大事，才有可能进入实际应用，还有环保、产绿装置、流程等等难关等着一步步去闯。但 在差评君看来，不管是对产业还是对有机化学这个学科，这确实是一项非常有含金量的成果，说不定在未来的某一天，我们还真有机会在新版的教科书上看到它。

传统新药研发耗时动辄十年，烧钱数以十亿，失败率却超过百分之九十。如今，一个全新药物研发平台在北京正式发布了，他要做的就是用人工智能给新药研发提速。 用 ai 研制新药厉害在哪？以前，新药研发的每个环节，不同的专家在专业领域接力，数据和经验很难完全打通。现在， ai 可以 把生物学、化学、药理学的所有知识整合起来，它会从分析疾病靶点开始，自己设计出上百万种分子， 然后快速预测哪些有效，哪些安全，最终锁定几个最有希望的方式。这也意味着，过去需要无数专家花费数年反复试错的过程被极大化的压缩。 官方透露，这个平台在真实的结核病、虐疾等研发项目中，已经将后选分子的筛选和优化效率提升了数倍甚至数十倍。目前， ai 制药平台的研发方没有选择去研发那些利润丰厚的富贵病药物，而是把目标对准了虐疾等这些长期困扰欠发达国家被忽视的公共卫生。挑战上 这个最新 ai 制药平台，他的研发方是一家由多方支持的非盈利机构，他正以合作的状态，让全球的科学家使用带来更多的技术突破。

未来的药物可能不再是筛选出来的，而是由 ai 像设计师一样画出来的，这是更前沿的生成，是 ai 在 制药领域的应用。 ai 不 再局限于筛选现有分子，而是根据对疾病靶点结构的深刻理解，从头开始生成一个全新的、自然界不存在的、完全满足需求的药物分子蓝图， 科学家在根据这个蓝图去合成它，这彻底打开了原创药物研发的全新大门。我们正站在医药革命的拐点，你认为 ai 设计的药物安全可靠吗？评论区我们来讨论一下。

我们刚刚拿到了食药集团的一点一类新药，这个产品是内分泌、心脑血管、糖尿病领域使用的全国独家操盘，能够拿到这样的独家产品，代价很大，但是我很有信心，因为这个领域大有可为，目前这个领域的产品基本上都被挤惨，价格非常低，效果也大打折扣， 很多患者想要更好的药品，医生想要更好的药品，医院却没有，那么这款市场非常巨大，至少是十亿级别的市场。 西药集团是一家一九九七年组建的国际化的创新性的一个制药企业，他们在成药、原料药和工艺品领域都有一定的一个呃，成就。 二零二四年呢，也是实现了全年的营收是两百九十亿，二零二五年前三季度营收超过一百九十八亿， 那么在创新药项目有两百余个，预计二零二八年年底将有五十余款新药或新的适应证申报上市。那么对这个批文感兴趣的朋友，评论区可以扣一。