免疫逃逸是哪个靶点

上海交大团队首次发现失望细胞乳酸化修饰和糖尿病胰腺 cancer 对 pd 一 治疗反应差有关。发表在顶刊细胞 metabolism 临床队列分析发现糖尿病胰腺 cancer 预后更差，代谢祖学解释其肿瘤微环境中乳酸水平异常升高。单细胞测序锁定一群独特的免疫抑制性失望细胞机制。研究发现乳酸能乳酸化修饰其内的 metal 十六蛋白， 推动免疫抑制程序功能。验证证实该细胞直接导致 c d 八 t 细胞耗竭，靶向该通路可增领 p d 一 治疗将 之药 rose vescent 能抑制 metal 十六。回顾性分析发现，使用此药的糖尿病患者联合治疗生存期显著延长。这项研究不仅结实了新机制，更为临床提供了老药新用的可行策略。

你着慌，肿瘤其实非常狡猾，他会想尽办法躲开我们免疫系统的攻击，就像是给自己披上了一件隐形斗篷。 今天我们就来聊聊这个秘密，而且解开这个秘密的关键，竟然是一种我们可能都听说过的激素。所以这就引出了一个非常关键的问题。最近几年啊，免疫疗法可以说彻底改变了癌症治疗， 你想想，他能激活咱们自己的免疫系统去对抗肿瘤，这效果简直太棒了。但现实呢，有点残酷，这种革命性的疗法只对一小部分人管用，那对大多数人来说，他就是失败了。 这是为什么呢？到底是什么让一些肿瘤对我们最厉害的武器也刀枪不入呢？嗯，要回答这个问题啊，科学家们首先得给肿瘤分个类。 你看，肿瘤其实可以分成两大阵营，热肿瘤和冷肿瘤。所谓热肿瘤呢，里面挤满了准备战斗的免疫细胞， 免疫系统很容易就能发现它，所以免疫疗法效果就很好。而冷肿瘤呢，就像一片免疫细胞的荒漠，里面空空荡荡，对免疫系统来说，它就是隐形的，自然也就对治疗没什么反应。 所以，问题的关键就来了，到底是什么决定了一个肿瘤是热的还是冷的？好了，这就有点意思了，咱们的故事现在进入了侦探环节，研究人员开始大海捞针，想找到那个把肿瘤变冷的幕后黑手。 可他们找来找去，发现答案并不在那些常见的基因图片里，线索指向了一个谁也想不到的方向。那科学家们到底是怎么做的呢？ 他们想了个特别聪明的办法，就像这张图里画的，他们的小老鼠体内特别精准的造出了两种肝肿瘤，一种是热的，对免疫疗法有反应。另一种呢，就是冷的，有抵抗性。 这样一来，他们就可以直接比较这两种肿瘤，看看究竟是什么造成了这么大的差别。接下来就是那个让他们大吃一惊的时候，一个巨大的差异冒了出来。 那些冷的有抵抗性的肿瘤里，有一种特定激素的水平高得离谱，而在热肿瘤里呢，这种激素的水平就非常低，这简直就像在犯罪现场找到了一个巨大的指纹呢。这种激素是什么呢？就是促红细胞生成素，我们一般叫它 e p o。 没错，就是那个在体育比赛里做了一兴奋剂，名声不太好的激素。他平时的本职工作是告诉我们的骨髓赶紧多造点红细胞来输送氧气。 那问题就来了，一个负责造血的激素，为什么会大量的出现在一个冷中流里呢？这完全说不通啊！但也正因为如此，他成了一个最可疑的嫌疑犯。 而且啊，这可不只是在小老鼠身上才有的怪事，最关键的是，在咱们人类患者身上也发现了完全一样的规律。 数据显示，不管是肝癌、肾癌还是乳腺癌，只要肿瘤里的 e p o 水平越高，患者的生存情况就越不乐观。这就证明了 e p o。 绝对不是一个打酱油的角色， 他在肿瘤的发展中扮演着非常重要的角色。那么问题来了， e p o 究竟是怎么帮肿瘤瞒天过海的呢？接下来的发现呢，简直就像一场惊心动魄的劫持大戏，肿瘤利用我们自己的身体系统来反过来对付我们 肿瘤释放出的 e p o， 它到底是在跟谁聊天呢？是癌细胞自己吗？你看这张图，答案有点出人意料， e p o。 的 目标根本不是癌细胞，而是我们免疫系统里的一种特定细胞。 超过八十五倍限号，都被一种叫巨噬细胞的免疫细胞给接收了。你可以把巨噬细胞想象成免疫系统的保安，负责到处巡逻，清除威胁。 好，咱们一步一步来看这个结池是怎么发生的。首先，冷种柳会大量分泌 e p o， 然后呢，这个 e p o 就 像一个秘密口令，特别精准地找到了巨噬细胞身上的接收器。 一旦 e p o 跟接收器结合，它就给巨噬细胞下了一个错误的指令，彻底改变了它们的行为。 这些被侧反的巨噬细胞就不再是保护者了，反而变成了肿瘤的帮凶。他们开始给肿瘤制造一个保护罩，就等于给肿瘤披上了那件隐形斗篷，让那些真正负责杀敌的替细胞看不见也摸不着的。 既然我们已经知道了这个机制，一个超级大胆，也超级让人兴奋的想法就冒出来了。 要是我们能把肿瘤和巨噬细胞之间的这条秘密通信线路给它切断，能不能把这一切都给逆转过来？我们能把肿瘤的隐形斗篷给拔下来吗？没错，这就是最关键的测试了。 研究人员就想看看，如果他们不让 e p o。 接触到巨噬细胞，到底会发生什么？这就像在战场上切断了敌人的通讯，看看能不能扭转战局， 结果简直是天壤之别。你先看左边， e p o 信号正常的时候，肿瘤就跟我们想的一样，不停地长， 但是你再看右边，当研究人员用药物或者其他方法把 e p o 信号给掐断之后，哇，情况完全反转了，肿瘤的生长曲线开始往下掉。 这说明什么？说明通讯一断，免疫系统立刻就反应过来了，开始对肿瘤发起攻击。这感觉就好像是按了一下关关， 啪的一声，肿瘤的隐形斗篷就没了。原来那个冷冰冰的谁也看不见的肿瘤，一下子就暴露在了免疫系统的炮火之下，变成了一个热的特别脆弱的目标。 但是真正让人尖叫的还在后头。当科学家们把阻断 e p o 和标准免疫疗法这两招结合起来， 用在那些之前完全没反应的肿瘤上时，你猜怎么着？结果是百分之百，所有之前顽固抵抗的肿瘤全都消退了， 这个效果太强大了，他说明我们可能真的找到了克服免疫疗法抵抗的关。所以说，这一连串的发现，他可不只是解释了一个生物现象那么简单，他给我们对抗癌症的思路打开了一扇全新的大门， 这基本上就是给了我们一套全新的抗癌战灶手册。咱们未来的治疗啊，可能就不再是硬碰硬的直接去杀癌细胞了，而是可以更聪明一点，我们可以去切断肿瘤欺骗免疫系统的那条通信线路，废掉它的伪装能力， 这样以来，就能把那些最难搞的冷肿瘤变成热肿瘤，让我们现在最好用的免疫疗法能够发挥出最大的威力，就像研究人员在他们的论文里总结的那样，这句话说得特别到位， 他们证明了通过靶向 e p u 这条通路，我们真的有可能把那些最难治疗的肿瘤变成可以被治疗的肿瘤。 那么让我们回到最初的那个问题，这个关于激素的秘密，这个肿瘤隐形斗篷的运作方式，它会是我们为所有癌症患者打开免疫疗法这扇大门的那把最终的钥匙吗？ 这毫无疑问是近年来最让人充满希望的线索之一了。

以信号通路为谱与肿瘤细胞对应。大家好，这里是细胞信号转导前沿。我是主持人 lucky 本期视频我们来看一篇在线发表于 cell metabolism 并被 nature 新闻版面引用。报道的文献 标题为免疫细胞向肿瘤细胞的线粒体转移，促进肿瘤淋巴结转移二零二五 science 十大科学突破，包括神经元向癌细胞进行线粒体转移。研究表明，癌症相关神经元经代谢重编程后线粒体数量增加，通过隧道、纳米管 等细胞间接触方式将线粒体转移给癌细胞，获得神经元线粒体的癌细胞代谢可塑性、干细胞特性及转移能力显著增强。 接下来，我们将逐项解析本篇细胞 metabolism 的 重要发现。图一，肿瘤细胞在体内外均可从免疫细胞获取现立体 体内实验中，将 td tomato 红色荧光标记的多种肿瘤细胞植入野生型或单爪二现立体报告小鼠 m td 二小鼠后流逝细胞数检测到百分之十六到百分之二十四的肿瘤细胞呈单爪二阳性， 说明体内多种肿瘤细胞可从宿主细胞获取线立体。通过骨髓移植构建仅免疫细胞表达单转二的嵌合数，发现原发灶百分之十三到百分之十八的肿瘤细胞为单转二阳性， 而引流淋巴结中该比例升至百分之三十到百分之四十二。体外实验中， time lapse 共聚焦显微镜显示，肿瘤细胞与免疫细胞接触数分钟内即发生线立体转移， 且该过程依赖直接细胞接触，如隧道、纳米管、 tnt 及生长相关蛋白 gag 四十三分子阻断这些条件会减少转移， 而 gag 四十三缺陷肿瘤的淋巴结转移发生率显著降低。图二，免疫细胞丢失腺粒体后，抗肿瘤免疫监视能力受损， 将肿瘤细胞与中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞等抗原提成细胞。共培养后，线粒体丢失的抗原提成细胞 mhc 分 子及共刺激分子 cd 八十、 cd 八十六表达降低， pdl 表达升高。 线粒体丢失的 c d 八 t 细胞 p d one、 p d l one 上调， c d 六十九下调，呈好结表形，且穿孔素颗粒酶 b、 干扰素、伽玛等细胞毒性颗粒减少。线粒体丢失的 n k 细胞 c d 六十九，穿孔素颗粒酶 b 水平降低，对肿瘤细胞的杀伤能力下降， 且线粒体碎片化程度增加。而使用线粒体分裂抑制剂 m d i v i 预处理 n k 细胞可减少线粒体转移，恢复颗粒酶 b 水平并提升细胞毒性。 图三，外援免疫细胞线粒体激活肿瘤细胞 c gassting 通路促进转移相关表型细胞周期分析显示，获取免疫细胞线粒体的单爪二阳性肿瘤细胞从 g 零 g 一 径吸期进入 g 二 m 增值期， 腺体体氧化碳酸通路负极迁移和侵袭能力增强。 d。 二阳性肿瘤细胞 p d one 和 p d l one 表达上调机制上，外源腺体与肿瘤细胞、内源腺体融合并产生大量活性氧 r o s， 导致腺体 dna 泄露到细胞质中，进而激活 c gas 定通路及下游一型干扰素。程序一 致， r o s 或腺体融合可减少双链 dna 泄露，而阻断 c gas 定或 e 型干扰素信号能降低肿瘤细胞免疫逃逸相关分子表达，反之，激活该通路可诱导这些分子表达。 此外，腺体 dna 缺陷的肿瘤细胞获取外源腺体后无法积累胞质双链 dna 图四、 阻断 c、 gas 定通路或线立体转移可减少肿瘤淋巴结转移。体内实验中 s、 i、 r、 n、 a。 沉没肿瘤细胞的 g、 a、 p 四十三、 c、 gas 定或 irf 三或使用隧道纳米管抑制剂 l 七七一二三均能显著减少肿瘤细胞的淋巴结转移。 人类肿瘤分析中，头颈鳞癌数据级显示淋巴结转移阳性，肿瘤的腺粒体转移相关基因表达更高。三十七个人类肿瘤单细胞数据分析显示，腺粒体转移与 cgas 定干扰素通路激活正相关。 七例肺腺癌淋巴结转移样本中，六例存在上述关联。头颈鳞癌和乳腺癌的原发灶与转移灶配对样本分析显示，转移灶中或现立体的肿瘤细胞干扰素刺激基因 i、 s、 g 表达显著升高。综上所述，这项研究发现，肿瘤细胞可从多种免疫细胞中截持现立体， 通过血弱免疫细胞功能和激活自身 c 革菌 e 型干扰素通路实现免疫逃逸，进而促进淋巴结转移。该机制在小鼠模型和人类肿瘤样本中均得到验证，为靶向线立体转移或相关信号通路开发抗转移疗法提供了新依据。 学习顶刊，拓展思路。感谢大家的观看、点赞、收藏和关注我们，下期视频再见！

接下来我们不是做了体内的实验吗？在这个小鼠的成瘤模型当中，敲低这个验证它的表达，验证对肿瘤生长的影响，然后验证对这个其细胞杀伤标志物的影响。首先我们在这个 呃成瘤当中，首先我以往我们都是做每组做五只，严谨一点我们就每组做了六只。 然后这个在敲低这个呃一个验证，我们发现他在肿瘤组织是显著，这个被敲低的就验证他的敲低效率，然后敲低这个显著的抑制这个结肠癌细胞，小鼠结肠癌细胞在体内的一个生长，它的效果是非常显著的。 然后同时呢在 t 细胞我们做的是浸润的，是这个肿瘤组织当中浸润的， 我们发现敲定之后这个肿瘤组织进论的这个 g、 g、 m、 b 以及这个创孔素是显著它的阳性的，这个 t 细胞是显著上调的。所以这个部分我们就说明两个问题。第一个问题，首先这个敲低能够显著的抑制肿瘤的生长， 那么反过来说就是在体内也能够促进肿瘤的生长的，我们是一个免疫健全的小鼠模型嘛？

我是北京协和医院血科的寒冰医生，前面我们提到蒸发性睡眠性血红蛋白尿症，就是 ph， 它是个普及相关性的疾病，这个疾病呢就攻击到了我们的红 细胞。 ph 这个疾病呢，是要跟基因突变有关系啊，在造血干细胞水平呢，发生了 pga 基因突变，导致呢一些红细胞呢，缺乏这个毛鳞蛋白啊，这个毛鳞蛋白当中含有补 体调节蛋白，那么补体调节蛋白的丢失之后呢，导致患者呢，对红细胞的这个补体呢，他没有办法来调节，最后呢红细胞就被破坏了，那么这种突变的细胞他反而能够生存啊，而我们的正常细胞呢，被破坏，这是一个很奇怪的事情啊，或者叫是一种生存备论。那这个是 怎么发生的呢？那么长期以来呢，我们在科学上呢，在研究啊，为什么我们在体内扩张形成一个优势克， 那么这里面呢，就有很多的学说啊，首先呢，基因突变呢，是一个前提条件，但是它不是一个充分条件，也就是说只有这个因素啊，是不够的。那么第二个因素就是骨髓衰竭，我们之前提到过啊，再障和 ph 是 个姊妹疾病，换句话说，你只有 ph 克隆的基因突变， 没有再生障碍性贫血的这个背景，那么 p h 克隆也不会增值，也不会形成疾病。那么在骨质衰竭情况下，那么这些普遍的细胞由于缺失了毛鳞蛋白啊，那么它反而呢对我们的补体的供血呢，是不敏感的，或者是逃逸的啊，就是它是幸存的，而 我们正常的没有图片的细胞呢，因为他有这个毛鳞蛋白啊，他反而是能够被我们的这个免疫攻击给破坏啊，所以他就是消亡了，所以这样的话，会导致这个患者的 ph 克隆的，他能够不断的扩增啊，最后形成一个优势的克隆， 那么这种情况下，这种克隆形成优势之后呢，这种可能是对补体呢是比较敏感的啊，那么在补体活化的情况下呢，他就会被攻击掉啊，所以 ph 的 克隆呢，扩增呢，是一个免疫逃逸的结果，那我们团队近期呢，在 基础科学方面哈，做了很多相关的工作哈，我们在不同大小 p h 克隆的这个病人的身上呢，发现哈，他们的免疫攻击的程度不一样啊，这个 p h 克隆越小的这些患者呢，他们的免疫攻击越重，那么到克隆 逃逸之后，形成大克隆的时候呢，免疫攻击呢就不重了哈，那么这个从另一方面来佐证了我们刚才的一个结论哈，那另外呢，我们还筛选出来引起 p h 克隆扩增的一些 额外的基因，包括跟着血栓形成，包括跟他坑演变相关的基因，那么这些呢，为我们未来啊，设计相关的靶向治疗，去改善患者的预后呢，提供了很好的一个机会。所以说呢，我们最近呢，也发起了这个共识，里面也提到了这个逃逸机制，那么这一点来看，跟国际研究呢，也是非常吻合的。

癌细胞是一种非常狡猾的细胞，通过一些手段来规避免疫系统的一个攻击。免疫逃逸是我在上学的时候就有这个概念，当时我们说的是肿瘤细胞，它可以通过免疫逃逸，种能力或者种行为来规避 淋巴细胞对它的攻击，因为每个细胞表面都有抗原 mhc 这种的各种各样分子的， 这样呢，它就有独特的一种分子。肿瘤细胞通常情况下有它自己的分子，让免疫系统就可以攻击它，就会杀死它，但是它通过免疫逃逸，它就能够规避免疫细胞的杀伤，它就会在体内生长。所以呢，当时我们就认为癌细胞是一种非常狡猾的细胞， 通过伪装或者隐蔽的一些手段来规避免疫系统的一个攻击。所以通常情况下，我们在印象中免疫逃逸对人体来说是一个很不好的一个行为，但是现在来研究了发现免疫逃逸呢 也是有一些可以利用的地方。你比如说卡其细胞，它的体内有免疫原性，所以也会受到体内的免疫系统的攻击，所以你如果能来给他改造一下，通过进行修饰，让他拥有免疫逃逸的能力，这样在体内会更好的发挥作用。 现在你对于免疫逃逸有什么治疗方法？现在有很多的治疗方法，在临床上来说，免疫逃逸的治疗方法现在就开发了很多， 你比如说免疫检查点抑制剂 p d one， p d l one， 临床上经常用一种单抗药物，还有双靶点的抑制剂，还有多靶点的抑制剂，你点位越多的话，它的效率越好。

人是怎么得癌症的呢？两个核心因素。第一个核心因素叫基因突变，哎，只要是我们存活着呀，就一定会发生基因突变，无论是紫外线照射呀，还包括细胞分裂呀，那么基因突变以后，正常的一个好细胞 生物学行为变化就变成一个癌细胞了。但是问题是，我们每个人每天体内都会有不同数目的癌细胞产生，为什么有人得癌症了，有人没有得癌症，所以说一定有。第二个核心环节就是免疫力 啊，如果说你的免疫细胞呢，是见到癌细胞立刻进行杀灭，这个呢就是有良好的免疫监视能力。当有一天这个癌细胞跟免疫细胞交朋友了，哎，他不对他进行杀灭了， 免疫逃逸的时候，才是这种灾难的开始。所以说预防癌症，降低患癌的发病率，降低患癌的风险，一定啊，要涉及到 让免疫系统的更强一些。但是实际上讲，我对于增强免疫力这个说法，我理解他并不科学，因为我们人生下来 啊，你活到现在，你的初始的这个设置，哎，你的免疫系统基本上是够用的，除非是在疾病状态下。那么所以说啊，真正我们要想让免疫力更好更健全，就是要擦亮你的免疫细胞的眼睛， 见到癌细胞我就给他杀灭，对不对？那这个时候其实就能够大大的预防癌症的发病风险。我今天呢讲三个关键的措施，来让你的免疫系统又健全，见到敌人 就进行及时杀灭识别，见多识广。第一个好办法是主动的培养良好的人体免疫，这里面要讲到肠道菌群，我们人体的肠道里面三十八万亿个细菌，那这个数量是地球人口的四千多位，你想啊，在肚子里面， 那么他肯定要和你的免疫系统打打杀杀。所以说啊，培养一个良好的肠道菌群，就意味着 见多识广的人体免疫要多吃什么呢？膳食纤维丰富的食物，那些魔芋啊，蔬菜啊，菌类啊，都是很好的颧骨物啊，哎，多吃这些食品可以培养人体免疫 非常重要。第二个建议是尽量减少对免疫系统损害，就是减少熬夜，就研究发现，那么经常熬夜 这种睡眠颠倒的，那么有些护士就会发现，乳腺癌的发病风险升高，糖尿病的发病风险升高，其实熬夜对免疫性的损害是非常大的。还有就是什么呢？喝酒，一次，打球，免疫系统被压低啊，这种状态一周到两周左右， 还有就是情绪低落，压力大啊，整个压力啊，导致皮质醇啊，各种激素水平的紊乱，导致免疫系统他的受损。第三点呢，是科学的看待感染性的疾病。 那你想啊，其实病毒、细菌和人类的关系是非常微妙的，你不要把它总当成是敌人，当成是坏人，绝大多数的病毒和细菌，它对人体是无害的，反而会帮助你的免疫屏障功能。那每次感冒你发烧假输着急啊，我经常在讲，我说你不要 想的就是个坏事，其实每次感冒以后，那我们家娃娃的免疫力又更健全了一次。 还有就是啊，一些小的感染，轻微的感染，咽痛啊，牙痛啊，局部的一些感染啊，能不用抗生素，那尽量的就不用抗生素，因为你抗生素进去以后啊，就会损伤这些有益菌，也就损害我们的人体免疫。

预计北京地区在五月下旬会有一个下降，那可能在六月初会结束。南方地区目前还是上升的比较明显，但是预计进入六月份也会大部分地区进入一个下降的阶段。