蛋白质折叠是一个复杂的过程,指的是蛋白质结构如何形成其功能性的形状或构象。由于蛋白质几乎是生物体中所有生物过程的核心,因此了解它们如何折叠对于理解生命机制至关重要。 蛋白质由氨基酸组成,这是它们的基本构建块。一旦这些氨基酸连接成蛋白质,它们不会作为线性链浮动;它们会折叠成复杂的三维形状。这种最终形状决定了蛋白质的功能。 蛋白质的形状对其功能至关重要。如果蛋白质没有正确折叠(或误折),它可能会失去其功能甚至变得有害。许多疾病,如阿尔茨海默症和帕金森症,都与蛋白质误折有关。 蛋白质折叠的主要驱动力是达到最低能量状态的愿望。在折叠过程中,蛋白质试图将其疏水(讨厌水)区域埋藏在其核心,并暴露亲水(喜欢水)区域。这种排列在细胞这样的水性环境中是能量上受益的。 有时,蛋白质需要帮助才能折叠成正确的形状。这种帮助来自其他称为伴侣的蛋白质。它们防止误折,并且如果蛋白质被变性(失去其形状)它们甚至可以协助重新折叠。 Levinthal's 悖论:考虑到蛋白质可能采用的配置数量,它似乎不太可能通过随机尝试每种可能性在短时间内找到正确的折叠。但蛋白质确实可以快速并正确地折叠。这个悖论表明,蛋白质必须遵循特定的路径或使用类似漏斗的能量景观来有效地找到正确的配置。 理解蛋白质折叠不仅仅是生物学的基本问题,而且还具有实际意义。例如,许多药物针对特定的蛋白质结构。如果我们可以理解并预测蛋白质折叠,我们可能能够设计更好的药物或工程蛋白质具有新功能。技术的出现,特别是计算方法,加速了我们在这一领域的理解。DeepMind 的 AlphaFold 在预测蛋白质结构方面的最近成功标志着这一领域的重大进展。 尽管有所进步,预测蛋白质折叠仍然是一个挑战。pH、温度和其他分子的存在等外部因素都可以影响折叠过程。此外,一些蛋白质表现出"固有无序"区域,其中可能甚至不存在特定的稳定结构。 总之,蛋白质折叠是一个迷人和复杂的过程,是细胞生命的中心。了解它不仅可以回答关于生命的基本问题,而且还带有医学和生物技术的突破性的承诺。 #科普一下 #生命科学 #蛋白质折叠 #蛋白质误折 #蛋白质
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当把蛋白质折叠的微观结构放大10亿倍,一个超乎想象的奇妙世界在我们眼前展开。原本肉眼不可见的微观结构,此时变得清晰而震撼。 映入眼帘的,是如同精密编织的分子网络。氨基酸链如同色彩斑斓的丝线,它们相互交织、缠绕,形成了错综复杂的图案。这些氨基酸通过肽键手拉手连接在一起,构成了蛋白质的一级结构,像是搭建起一座宏伟建筑的基本框架。 沿着氨基酸链继续深入观察,能看到二级结构的独特形态。α螺旋就像优雅的旋转楼梯,每一圈都精准而规律,氨基酸残基之间通过氢键相互作用,紧密地维系着螺旋的稳定。β折叠则如同平整的绸带,它们有的平行排列,有的反平行排列,氢键在这些绸带之间穿梭,将它们牢牢地结合在一起,共同支撑起蛋白质的结构。 而当我们从更宏观的角度去审视,会发现这些二级结构进一步组合、拼接,形成了蛋白质独特的三级结构。整个蛋白质宛如一件精美的艺术雕塑,有着不规则却和谐的外形。这里面,疏水氨基酸像是害羞的孩子,聚集在分子内部,远离周围的水环境;亲水氨基酸则热情地分布在表面,与水分子愉快地互动。在蛋白质的内部,还穿插着一些特殊的化学键,比如二硫键,它们像坚固的桥梁,将不同的氨基酸链段紧紧相连,赋予蛋白质更强的稳定性。 在这个放大10亿倍的微观世界里,我们能深刻感受到生命微观层面的精巧与神奇。蛋白质折叠的微观结构,是大自然鬼斧神工的杰作,它承载着生命的奥秘,默默驱动着各种生命活动的有序进行 。
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🎥 微观 “垃圾处理厂”:蛋白酶体降解蛋白质大揭秘 为啥蛋白质要被降解? 细胞内蛋白质就像一个个 “打工人”,各司其职。但有些蛋白质完成任务后就没用了,还有些蛋白质可能会因为各种原因受损、折叠错误。如果这些 “问题蛋白质” 不及时清理,就会在细胞里捣乱,影响细胞正常工作。所以,蛋白质降解是细胞维持内环境稳定的关键环节,就像我们要定期清理家里的垃圾一样。 认识蛋白酶体这个 “大功臣” 蛋白酶体是细胞内负责降解蛋白质的 “超级机器”,它的结构相当独特。从整体上看,它像一个两端开口的筒状结构,由两个主要部分组成:20S 核心颗粒和 19S 调节颗粒。 20S 核心颗粒:这是蛋白酶体的 “消化车间”,由四个堆积在一起的环组成,每个环又由 7 个亚基构成。中间两个环是 β 亚基,具有蛋白酶活性,可以切割蛋白质。外面两个环是 α 亚基,主要起结构支撑和调节作用,就像给 “消化车间” 加了个防护外壳。 19S 调节颗粒:它位于 20S 核心颗粒的两端,像是两个 “智能门卫”。19S 调节颗粒由多个亚基组成,能识别被标记的蛋白质,还能利用 ATP 水解提供的能量,将蛋白质解折叠,并把它们送进 20S 核心颗粒进行降解。 蛋白质降解详细过程 蛋白质标记:在细胞里,蛋白质要被降解,首先得被 “贴上标签”。这个标签就是泛素(ubiquitin),它是一种由 76 个氨基酸组成的小蛋白。细胞内的泛素连接酶会把泛素分子一个接一个地连接到需要降解的蛋白质上,形成多聚泛素链。这就好比给要处理的 “垃圾蛋白质” 贴上了醒目的 “处理标签”。 被蛋白酶体识别:带有多聚泛素链标签的蛋白质来到蛋白酶体这里,19S 调节颗粒上的特定受体能精准识别这个标签。一旦识别,19S 调节颗粒就像打开了 “大门”,准备接收蛋白质。 蛋白质解折叠与转运:19S 调节颗粒利用 ATP 水解产生的能量,像 “拆玩具” 一样把折叠的蛋白质解开,然后通过一个狭窄的通道,将解折叠的蛋白质慢慢送进 20S 核心颗粒内部。这个过程就像是把大物件拆解后通过狭窄的门送进处理车间。 降解成小片段:蛋白质进入 20S 核心颗粒后,β 亚基上的蛋白酶活性位点开始发挥作用,它们像一把把小剪刀,把蛋白质切割成小的肽段。这些肽段通常只有几个到几十个氨基酸长度,随后会被释放到细胞内,进一步被其他酶分解成氨基酸,供细胞重新利用,就像把垃圾彻底分解成可回收的基础材料。#科晋生物 #科研 #微观世界
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Alphafold3不懂物理? 近年来,深度学习技术在结构生物学领域掀起了一场革命。AlphaFold2和RoseTTAFold的出现,使得蛋白质结构预测达到了前所未有的准确度。而最新一代的共折叠模型,如AlphaFold3对小分子盲对接的在标准测试中准确率达到了81%,远高于传统方法(如AutoDock Vina的60%)。然而,这些看似神奇的AI模型真的理解了分子相互作用的物理原理吗?巴塞尔大学的研究团队在《Nature Communication》上发表的最新研究给出了令人深思的答案。 为了检验这些模型是否真正理解了物理原理,研究人员设计了一系列巧妙的“对抗性测试”。想象一下,如果我们把锁的钥匙孔堵住,智能的钥匙应该能够识别这一变化而不是强行插入。然而结果是,多数共折叠模型仍然固执地将配体放置在原始结合位点,仿佛没有“注意到”结合环境已经发生了根本性变化。 研究人员还从配体角度设计了测试:通过逐步甲基化糖分子来减少其氢键形成能力,或者将ATP的负电性磷酸基团替换为正电性胆碱基团。结果同样显示,模型对配体化学性质的改变反应有限。即使在配体电荷从-3变为+3的极端情况下,某些模型仍然将修饰后的配体放置在原本适合带负电ATP的结合口袋中,完全忽视了基本的静电排斥原理。 为了验证这些预测结构的物理合理性,研究团队进行了漏斗metadynamics模拟——一种先进的分子动力学方法,能够评估结合过程的自由能变化。模拟结果清楚地表明,在大多数突变情况下,配体结合在物理上是不可能的。这证实了共折叠模型的预测虽然结构上看起来合理,但往往违背了基本的物理化学原理。 结语:共折叠模型代表了生物分子结构预测的重大进步,但它们目前更像是一个强大的模式识别工具而非真正的物理模拟器。在人工智能日益渗透科学研究的今天,理解工具的局限性与欣赏其能力同样重要。只有通过不断改进和验证,我们才能确保这些强大工具在药物设计和蛋白质工程等关键应用中发挥可靠作用。这项研究提醒我们,在AI革命的时代,批判性思维和多方法验证仍然是科学探索的基石。 欢迎关注药骧社,了解更多AI制药新进展~ #AI制药 #结构生物学 #Alphafold3 #生物分子结构预测 #深度学习
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