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内源性精胺:液化清除AD致病蛋白Tau与α-突触核蛋白? 本研究针对神经退行性疾病中的核心难题——Tau 和 a-突触核蛋白的异常沉积,提出了一种基于生物物理相变的新解法。通过整合生物物理学、结构生物学和细胞生物学手段,作者详细解析了精胺(Spermine)作为内源性配体在调控蛋白相行为中的关键作用。机制层面: TR-SAXS 和 2D NMR 数据揭示,精胺通过静电屏蔽作用中和蛋白电荷。对于电荷分布均匀的 Tau,精胺导致其先坍塌后膨胀;而对于 C 端极度带负电的 aS,精胺则促使其直接膨胀。尽管微观路径不同,宏观上均促进了液-液相分离(LLPS),形成高流动性的液滴,阻断了不可逆的纤维化进程。功能层面: 活体 FRAP 实验证实,精胺在衰老的 PD 线虫体内仍能维持 aS 聚集体的液态属性。进一步的机制验证表明,这种保护作用严格依赖于自噬通路(特别是 ATG10 和 LC3/LGG-1)。精胺促使液态凝聚体与自噬体融合,完成了对致病蛋白的“清洗”。治疗意义: 这种机制最终转化为显著的临床前疗效:精胺呈剂量依赖性地延长了 AD/PD 线虫的寿命,改善了运动缺陷,并修复了线粒体功能。该研究为开发靶向“相分离-自噬”轴的神经退行性疾病药物提供了坚实的理论基础。 #精胺Spermine #神经退行性变 #阿尔茨海默 #蛋白质凝聚 #分子动力学模拟
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