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抗生素耐药机制初探 菌通过减少抗生素的进入或增加其排出来降低细胞内的有效药物浓度。 • 减少摄入/改变膜通透性: 细菌可以改变其细胞壁(如革兰氏阴性菌的外膜)上的孔道蛋白的结构或数量,使抗生素难以进入细胞内部。例如,铜绿假单胞菌对多种抗生素的耐药就与此机制有关。 • 增加外排: 细菌利用细胞膜上的“外排泵”蛋白,像水泵一样主动将进入细胞内的抗生素排出体外,使其无法达到有效的作用浓度。这种机制通常会导致对多种结构不相关的抗生素产生耐药(多重耐药)。例如,金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌中都有发现外排泵机制。 2. 修饰或灭活抗生素(使药物失效) 细菌产生特定的酶,像“分子剪刀”一样,直接对抗生素分子进行化学修饰,使其失去活性。 • β-内酰胺酶: 这是最常见和最著名的机制。细菌产生的β-内酰胺酶可以水解青霉素、头孢菌素等β-内酰胺类抗生素的核心结构,使其失效。例如,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的大肠杆菌都依赖此机制。 • 氨基糖苷修饰酶: 可以对氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素、阿米卡星)进行乙酰化、腺苷化或磷酸化,使其无法与核糖体结合。 • 氯霉素乙酰转移酶: 使氯霉素乙酰化而失活。 3. 改变抗生素的作用靶点(让药物找不到目标) 抗生素通常需要与细菌内部的特定靶点(如蛋白质、核糖体)结合才能发挥作用。细菌可以通过改变这些靶点,使抗生素无法识别和结合。 • 改变青霉素结合蛋白(PBPs): MRSA的耐药机制就是获得了一个特殊的MecA基因,该基因编码一种对青霉素亲和力极低的PBP2a蛋白,使得β-内酰胺类抗生素无法与之有效结合,从而无法抑制细胞壁合成。 • 改变核糖体靶点: 细菌可以甲基化其核糖体RNA,阻止大环内酯类(如红霉素)、林可酰胺类等抗生素的结合。例如,erm基因介导的耐药。 • 改变DNA旋转酶/拓扑异构酶: 喹诺酮类抗生素(如环丙沙星)的作用靶点是DNA旋转酶和拓扑异构酶IV。细菌可以通过基因突变改变这些酶的结构,降低抗生素与它们的亲和力。 4. 绕过靶点或产生替代靶点(开发新路径) 当抗生素阻断了细菌的某条关键代谢通路时,细菌可以“另辟蹊径”来生存。 • 产生替代代谢途径: 某些耐磺胺类药物的细菌可以增加利用环境中现成叶酸的能力,或者产生对磺胺类药物不敏感的二氢叶酸合成酶,从而绕过被药物抑制的自身叶酸合成途径。
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